Peptídeo sintético projetado por IA corrige defeitos em mutações nos canais de sódio responsáveis pela arritmia cardíaca e epilepsia

Introdução ao tema

As principais doenças causadas por disfunções nos canais de sódio - proteínas essenciais para a condução elétrica em células excitáveis - incluem arritmias cardíacas e epilepsias graves. Em muitos desses casos, mutações genéticas provocam um ganho de função nos canais, gerando uma corrente tardia de sódio (INaL) anormalmente elevada, que desregula o ritmo cardíaco e aumenta a excitabilidade neuronal. Os tratamentos disponíveis, baseados em bloqueadores de canais de sódio como a ranolazina, apresentam limitações importantes, como baixa seletividade e efeitos colaterais importantes decorrentes da inibição de correntes fisiológicas normais.

O que os pesquisadores encontraram no estudo

Com o avanço do design computacional de proteínas, pesquisadores da Universidade Columbia e da Universidade da Califórnia, Davis, publicaram na revista Cell o desenvolvimento de um novo peptídeo sintético chamado ELIXIR (Engineered Late-current Inhibitor X by Inactivation-gate Release). Criado de forma totalmente de novo com o auxílio de plataformas de inteligência artificial (ColabDesign e ColabFold), o ELIXIR foi projetado para se ligar com alta afinidade a uma região regulatória (CTD) dos canais de sódio NaV1.5 - predominantes no coração - promovendo sua inativação e reduzindo seletivamente a corrente patológica INaL.

Nos experimentos, o peptídeo ELIXIR mostrou-se capaz de restaurar o funcionamento normal de canais mutantes associados à síndrome do QT longo tipo 3 e à fibrilação atrial, além de reverter as anomalias em modelos de insuficiência cardíaca e em cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco de pacientes. Além disso, o peptídeo também reduziu a excitabilidade excessiva em neurônios portadores da mutação N1768D no gene SCN8A, que causa epilepsia e morte súbita em modelos animais. Em ambos os sistemas - cardíaco e nervoso - o ELIXIR encurtou o potencial de ação prolongado e normalizou o padrão elétrico das células afetadas, sem interferir significativamente nos canais normais.

Perspectivas e conclusões do estudo

Os resultados demonstram que é possível, pela primeira vez, projetar racionalmente um modulador sintético capaz de corrigir disfunções específicas de canais iônicos. O estudo inaugura uma nova abordagem terapêutica, em que peptídeos desenhados por inteligência artificial podem atuar de forma precisa em proteínas-alvo, oferecendo alternativas mais seguras e eficazes para o tratamento de mutações em doenças cardíacas e neurológicas.

Embora ainda em fase experimental, o ELIXIR representa um marco conceitual: ele prova que o design de novo de peptídeos reguladores pode abrir caminho para uma nova geração de terapias moleculares personalizadas com potencial de tratar doenças decorrentes de mutações do canal de sódio no coração e no sistema nervoso, como nas epilepsias genéticas e outros distúrbios causados por mutações em canais iônicos.