Organoides cerebrais humanos permitem reproduzir funções do córtex em camundongos
AVANÇOS CIENTÍFICOS EM FOCO
Fabiana C. V. Giusti, PhD; Sara Tolouei, PhD e João B. Calixto, PhD
10/8/20262 min read
Breve introdução
Embora organoides cerebrais derivados de células-tronco humanas reproduzam vários aspectos do desenvolvimento cortical, sua utilização em animais é limitada pelo espaço disponível e pela competição com o tecido cerebral do hospedeiro. Para superar essas limitações, os pesquisadores desenvolveram um modelo de camundongo imunodeficiente no qual grande parte do córtex cerebral é geneticamente eliminada durante o desenvolvimento. Nesse espaço, foram transplantados organoides corticais humanos, dando origem aos chamados camundongos xenocorticais (XCX).
O que os pesquisadores demonstraram
Em estudo publicado na revista Nature, Konstantin Kaganovsky e colaboradores apresentam uma nova estratégia para estudar o desenvolvimento e o funcionamento do cérebro humano em um organismo vivo. Os pesquisadores demonstraram que os organoides humanos cresceram intensamente no cérebro dos animais, ocupando cerca de 92% do volume cortical três meses após o transplante. O tecido transplantado apresentou grande diversidade de células corticais humanas, incluindo neurônios de projeção da camada 5, difíceis de gerar em organoides in vitro. Foram identificadas, ainda, células com características morfológicas semelhantes às dos neurônios de von Economo, encontrados em humanos e outros grandes mamíferos. Os neurônios humanos estabeleceram conexões com estruturas do cérebro do camundongo e enviaram projeções até a medula espinhal.
Imagens de cálcio e registros eletrofisiológicos mostraram que o tecido humano formou uma rede neural eletricamente ativa, com ondas de atividade coordenada que se propagavam por todo o enxerto. Os animais apresentaram locomoção relativamente preservada, embora com alterações na coordenação dos movimentos e na organização do comportamento espontâneo. No teste de memória espacial, os animais XCX apresentaram desempenho semelhante ao dos controles. Além disso, após exposição à hipóxia, o tecido cortical humano apresentou respostas celulares, e os animais desenvolveram alterações na marcha, demonstrando o potencial do modelo para estudar lesões cerebrais durante o desenvolvimento.
Conclusões e perspectivas
O trabalho estabelece uma plataforma experimental capaz de integrar grandes quantidades de tecido cortical humano funcional ao cérebro de camundongos, permitindo estudar, em condições in vivo, o desenvolvimento neural, os circuitos cerebrais, as doenças neurológicas e possíveis terapias. Entretanto, o modelo ainda apresenta limitações importantes: o córtex transplantado permanece imaturo, não reproduz completamente a organização laminar e a regionalização cortical humanas e possui representação limitada de interneurônios GABAérgicos. Os autores também destacam a necessidade de determinar melhor a contribuição das células humanas para os comportamentos observados e de avaliar cuidadosamente as implicações éticas de modelos que permitam maior maturação do tecido cerebral humano em animais.
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