Análise do RNA revela dois padrões moleculares associados ao autismo
AVANÇOS CIENTÍFICOS EM FOCO
Fabiana C. V. Giusti, PhD; Sara Tolouei, PhD e João B. Calixto, PhD
9/25/20262 min read
Breve introdução
O transtorno do espectro autista (TEA) apresenta grande heterogeneidade genética e molecular. Mais de 1.200 genes já foram associados ao risco de TEA, mas ainda é difícil transformar essa diversidade genética em categorias biológicas que possam orientar o desenvolvimento de tratamentos mais específicos.
O que os pesquisadores demonstraram
No estudo publicado na revista científica Science, Junyeop Daniel Roh e colaboradores construíram um amplo atlas transcriptômico utilizando 1.008 camundongos de 17 linhagens geneticamente modificadas para apresentar diferentes mutações associadas ao TEA. Foram analisados, em ambos os sexos, o córtex pré-frontal e, em parte dos experimentos, o hipocampo, além de diferentes fases do desenvolvimento.
A análise revelou dois estados transcriptômicos principais, denominados grupo 1 e grupo 2, que apresentaram padrões opostos de expressão gênica. O grupo 1 mostrou redução da expressão de genes relacionados às funções sinápticas e aumento da expressão de genes envolvidos na regulação da cromatina e no processamento de RNA mensageiro. O grupo 2 apresentou o padrão inverso. Essa classificação foi reproduzida por diferentes métodos estatísticos e por análises de redes de coexpressão gênica.
Os pesquisadores também demonstraram que a classificação não é determinada exclusivamente pela mutação. Sexo, região cerebral e estágio do desenvolvimento influenciaram a associação de determinadas linhagens a cada grupo. A análise de aproximadamente 1 milhão de núcleos celulares revelou ainda alterações na composição celular, mais amplas no grupo 1, além de mudanças transcriptômicas específicas em diferentes tipos de neurônios e células gliais.
A exposição precoce à fluoxetina ou ao lítio produziu respostas moleculares distintas entre os grupos, com maior normalização de determinados módulos transcriptômicos no grupo 1. Entretanto, os efeitos dependeram do tipo celular e do módulo analisado.
Conclusões e perspectivas
O estudo sugere que diferentes alterações genéticas associadas ao TEA podem convergir para estados moleculares recorrentes, oferecendo uma possível estratégia para estratificar modelos experimentais com base em mecanismos biológicos, e não apenas no gene mutado. Análises adicionais de três linhagens de camundongos e de amostras de córtex humano encontraram evidências preliminares de conservação dessa organização molecular.
Contudo, os próprios autores ressaltam que os grupos identificados ainda não permitem prever a gravidade clínica, o comportamento ou a eficácia terapêutica. Estudos futuros deverão integrar dados de transcriptômica e proteômica a análises de circuitos neurais e comportamento, além de ampliar a investigação para diferentes fases do desenvolvimento e sistemas derivados de células humanas.
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