Inovação radical em saúde humana: Limitações do modelo Technology Readiness Levels (TRLs)

Introdução

Em artigo publicado na revista Pharmaceuticals em 2024, Pagani e colaboradores propõem um modelo estruturado para o desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos inovadores baseado nos níveis de maturidade tecnológica (Technology Readiness Levels – TRLs), originalmente criados pela NASA. O objetivo central é oferecer um roteiro capaz de orientar instituições de pesquisa, indústrias farmacêuticas e agências de fomento, especialmente em países megadiversos como o Brasil, na transformação da biodiversidade vegetal em produtos fitoterápicos inovadores desenvolvidos de acordo com os critérios regulatórios vigentes.

Os autores discutem que o aproveitamento racional da biodiversidade, especialmente das plantas medicinais, poderia gerar novas alternativas terapêuticas, promover desenvolvimento científico e econômico e fortalecer a conservação ambiental.

Para enfrentar esse desafio, o trabalho adapta os nove níveis de maturidade tecnológica (TRL) ao desenvolvimento de fitoterápicos. O TRL-1 corresponde à observação inicial de um efeito farmacológico de uma planta ou extrato. O TRL-2 envolve a formulação do conceito tecnológico e do plano de prova de conceito. O TRL-3 realiza a prova de conceito experimental. O TRL-4 contempla a otimização do extrato vegetal e validações não clínicas. O TRL-5 envolve produção em escala piloto e estudos toxicológicos em boas práticas laboratoriais (GLP). Os TRLs 6, 7 e 8 correspondem, respectivamente, às fases clínicas I, II e III, culminando com a aprovação regulatória do produto. O TRL-9 abrange farmacovigilância e estudos pós-comercialização.

Os autores concluem que a adoção desse roadmap pode reduzir riscos, melhorar a gestão dos projetos e acelerar a inovação em fitoterápicos, particularmente em países com grande biodiversidade, contribuindo para ampliar a autonomia tecnológica e farmacêutica dessas nações. Apesar da relevância da proposta, a aplicação do modelo TRL ao desenvolvimento de medicamentos inovadores (sintéticos ou biológicos) e vacinas suscita importantes questionamentos conceituais e metodológicos, sobretudo quando se trata de inovação radical em saúde humana.

Como surgiu o Technology Readiness Levels (TRLs) e onde ele é aplicado

O parâmetro TRL foi desenvolvido pela NASA nos anos 1970 e posteriormente formalizado nas décadas de 1980 e 1990 como uma ferramenta de gestão de risco tecnológico. Sua criação decorreu da necessidade de estabelecer critérios objetivos para avaliar o grau de maturidade de tecnologias empregadas em programas espaciais altamente complexos. A NASA enfrentava dificuldades significativas e recorrentes pelo fato de que muitas tecnologias consideradas “maduras” falhavam quando integradas a sistemas complexos, como satélites ou missões tripuladas. Além disso, havia dificuldade em comparar o grau de prontidão de diferentes componentes tecnológicos dentro de um mesmo projeto.

O modelo TRL introduziu então uma escala padronizada de 1 a 9, que mede o nível de maturidade de uma tecnologia desde a observação inicial dos princípios científicos até a operação comprovada do sistema em ambiente real. O modelo foi posteriormente adotado por outras agências governamentais, incluindo o Departamento de Defesa dos Estados Unidos, a Agência Espacial Europeia (ESA), a Comissão Europeia e diferentes programas de inovação tecnológica em vários países.

O sucesso do modelo TRL em engenharia aeroespacial decorre de características próprias desse setor. Em geral, trata-se de um processo predominantemente incremental e relativamente previsível do ponto de vista técnico. Componentes podem ser avaliados progressivamente em condições controladas, simuladas e posteriormente operacionais. O foco principal está no desempenho técnico e funcional dos sistemas de engenharia, e não se aplica adequadamente em variáveis biológicas altamente complexas, heterogêneas e imprevisíveis. Em outras palavras, o comportamento físico de materiais, sensores, softwares ou equipamentos tende a apresentar previsibilidade significativamente superior ao comportamento de sistemas biológicos complexos.

O uso do modelo TRL pode ser aplicado à inovação radical para o desenvolvimento de medicamentos e vacinas?

Nos últimos anos, algumas agências de fomento à pesquisa no Brasil passaram a utilizar amplamente os critérios de TRL para avaliar o grau de maturidade de projetos em diversas áreas do conhecimento, incluindo programas de inovação radical voltados ao desenvolvimento de medicamentos, vacinas humanas, terapias celulares e produtos biotecnológicos. Entretanto, a simples transposição de um modelo originalmente concebido para engenharia aeroespacial para a área da saúde humana pode apresentar importantes limitações conceituais, técnicas e regulatórias.

O desenvolvimento de produtos inovadores destinados à saúde humana representa uma das atividades mais complexas da ciência e da tecnologia contemporâneas. Esse processo envolve desafios científicos, tecnológicos, regulatórios, éticos e econômicos de elevada magnitude, exigindo a integração contínua de múltiplas competências interdisciplinares ao longo de toda a cadeia de desenvolvimento farmacêutico, que pode durar, em média, 10 anos entre a descoberta e o registro de uma nova terapia inovadora.

Trata-se, portanto, de uma atividade que demanda um enorme conjunto de competências e desafios, incluindo: (i) recursos humanos altamente qualificados, com formação sólida e experiência internacional nas diferentes etapas do desenvolvimento farmacêutico; (ii) investimentos permanentes em pesquisa básica, translacional e aplicada, conduzidos em longo prazo e com elevado rigor científico; (iii) convivência inevitável com altos níveis de risco científico e tecnológico inerentes à inovação radical em saúde que muitas vezes não ocorre em outras áreas da inovação; (iv) aportes financeiros significativamente superiores aos requeridos em outros setores de inovação; (v) extensos períodos de maturação tecnológica; (vi) reduzidas taxas de sucesso ao longo do desenvolvimento; e (vii) atendimento rigoroso às normas regulatórias internacionais.

Diferentemente de setores tradicionais de engenharia, a inovação farmacêutica depende diretamente de sistemas biológicos extremamente complexos e frequentemente imprevisíveis. Um composto promissor em modelos celulares pode falhar completamente em modelos animais. Da mesma forma, resultados positivos em modelos pré-clínicos frequentemente não se reproduzem em seres humanos. A fisiopatologia das doenças humanas envolve múltiplos mecanismos moleculares, imunológicos, genéticos e ambientais que nem sempre podem ser adequadamente reproduzidos experimentalmente.

Além disso, a inovação radical em saúde sofre forte influência da variabilidade biológica populacional. Diferenças genéticas, etárias, metabólicas, imunológicas e ambientais podem alterar significativamente eficácia e segurança dos produtos em desenvolvimento. Essa imprevisibilidade biológica limita fortemente a possibilidade de estabelecer trajetórias lineares de maturidade tecnológica semelhantes às utilizadas em engenharia.

Outro aspecto fundamental é a intensa presença regulatória ao longo de todo o processo de desenvolvimento de um novo medicamento e/ou vacina. No setor farmacêutico, praticamente todas as etapas são rigidamente reguladas por agências como a Food and Drug Administration (FDA), a European Medicines Agency (EMA) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Estudos não clínicos devem seguir boas práticas laboratoriais (GLP); a produção deve obedecer às boas práticas de fabricação (GMP); e os ensaios clínicos necessitam de aprovação ética e regulatória contínua e serem desenvolvidos em conformidade com as boas práticas clínicas (BPC).

A inovação farmacêutica moderna não depende apenas de desempenho técnico. Um medicamento somente alcança o mercado se demonstrar simultaneamente eficácia clínica, segurança, qualidade farmacêutica, viabilidade industrial, conformidade regulatória e relação benefício-risco favorável. Com muita frequência, mesmo tecnologias altamente sofisticadas podem fracassar por efeitos adversos inesperados, baixa eficácia clínica ou inviabilidade comercial.

As baixas taxas de sucesso ilustram claramente essa complexidade. Da fase de descoberta até a entrada em ensaios clínicos, apenas uma pequena fração das moléculas avaliadas chega a ser testada em seres humanos. Considerando todo o percurso, da descoberta ao registro, a taxa média de sucesso varia entre 0,01% e 0,1%, ou seja, apenas 1 em cada 1.000 a 10.000 projetos iniciais resulta em um medicamento aprovado.

Estudos recentes mostram que a taxa média de aprovação de medicamentos a partir da fase clínica I foi de aproximadamente 7,9% no período entre 2011 e 2020. O sucesso varia consideravelmente conforme a área terapêutica, o alvo biológico, entre as diferentes áreas clínicas e a doença em questão. Terapias avançadas, como CAR-T, doenças raras e RNAi, apresentam taxas de sucesso maiores que aquelas observadas em doenças crônicas altamente prevalentes, especialmente aquelas que afetam o sistema nervoso.

A fase clínica II permanece como o principal gargalo do desenvolvimento farmacêutico, sendo frequentemente denominada “vale da morte” da inovação biomédica. Nessa etapa ocorre a primeira demonstração robusta de eficácia terapêutica da molécula candidata em pacientes, momento em que muitos candidatos fracassam por ausência de eficácia clínica, toxicidade inesperada ou limitações farmacocinéticas. Cerca de apenas 29% dos candidatos avançam da fase II para a fase III.

Além da imprevisibilidade científica, há ainda enormes desafios econômicos. Estudos do Tufts Center for the Study of Drug Development estimam que o custo total para desenvolver um novo medicamento inovador pode ultrapassar US$ 2 bilhões quando se incorporam os custos dos projetos fracassados. O longo tempo médio de desenvolvimento, frequentemente superior a 10 anos, aumenta ainda mais os riscos financeiros associados à inovação radical em saúde.

O modelo TRL é adequado para avaliar inovação radical em medicamentos e vacinas?

Diante desse cenário, diversos especialistas argumentam que o modelo TRL apresenta limitações importantes quando aplicado diretamente ao desenvolvimento radical de novos medicamentos e vacinas. A principal limitação reside no fato de que o TRL pressupõe uma progressão relativamente linear e cumulativa da maturidade tecnológica.

Além disso, o conceito de “prontidão tecnológica” na saúde humana não pode ser reduzido apenas à demonstração de funcionamento técnico. Em engenharia aeroespacial, uma tecnologia madura tende a manter comportamento relativamente estável quando reproduzida em ambientes semelhantes. Já na área biomédica, a interação entre produto e organismo humano introduz níveis muito maiores de incerteza e variabilidade.

Outro problema importante é que o TRL não captura adequadamente elementos centrais da inovação farmacêutica, como: (i) risco regulatório; (ii) incerteza clínica; (iii) complexidade biológica; (iv) variabilidade populacional; (v) propriedade intelectual; (vi) viabilidade comercial; e (vii) escalabilidade industrial em conformidade regulatória.

Por essa razão, algumas organizações internacionais passaram a discutir modelos complementares ou alternativos ao TRL tradicional para aplicações biomédicas. O National Institutes of Health (NIH), por exemplo, utiliza abordagens voltadas à “translational readiness” e à avaliação integrada de maturidade científica, regulatória e clínica. A própria indústria farmacêutica frequentemente emprega modelos de “stage-gate”, sistemas de tomada de decisão Go/No-Go. e avaliações multifatoriais de risco-benefício, em vez de depender exclusivamente de escalas lineares de maturidade tecnológica.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) também reconhece que o desenvolvimento de novos medicamentos e vacinas envolve processos altamente iterativos e dependentes de validação contínua. A pandemia de COVID-19 evidenciou claramente essa realidade. Mesmo com avanços científicos sem precedentes, o desenvolvimento acelerado de vacinas exigiu intensa interação regulatória, vigilância pós-comercialização e monitoramento contínuo de eficácia e segurança em larga escala.

Isso não significa que o conceito de TRL seja totalmente inútil na área biomédica. O modelo pode contribuir como ferramenta auxiliar de gestão, organização de etapas e comunicação entre pesquisadores, empresas e agências de fomento. Pode também ajudar na definição de marcos operacionais e metas intermediárias. Entretanto, sua utilização isolada como principal critério de avaliação de projetos de inovação radical em saúde humana pode gerar distorções importantes e comprometer o planejamento e sucesso do projeto.

Projetos altamente inovadores na área biomédica frequentemente apresentam baixa maturidade tecnológica inicial, mas enorme potencial disruptivo futuro. A dependência excessiva de critérios de TRL poderia, em tese, favorecer projetos incrementais de menor risco tecnológico e desestimular iniciativas verdadeiramente inovadoras, justamente aquelas capazes de produzir avanços terapêuticos transformadores.

Além disso, a utilização rígida do sistema TRL pode induzir uma falsa percepção de previsibilidade e linearidade no desenvolvimento farmacêutico. Diferentemente da engenharia clássica, o sucesso da inovação biomédica depende não apenas da maturidade tecnológica, mas também da capacidade de lidar com incertezas científicas profundas e frequentemente irredutíveis e, de forma igualmente relevante, da atuação de equipes multidisciplinares altamente qualificadas, associada ao acompanhamento contínuo e à avaliação criteriosa de cada etapa do projeto para subsidiar decisões do tipo Go/No-Go.

Conclusão

Embora o modelo TRL possa oferecer contribuições organizacionais e gerenciais relevantes, especialmente no desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos, sua aplicação direta e sem adaptações à inovação radical mais complexa de medicamentos sintéticos, biológicos, vacinas e terapias avançadas apresenta importantes limitações conceituais, metodológicas e operacionais. A inovação radical em saúde humana envolve níveis de complexidade biológica, regulatória, clínica e industrial significativamente superiores aos observados nos setores de engenharia para os quais o TRL foi originalmente concebido e avaliado. Além disso, o desenvolvimento de produtos inovadores em saúde é marcado por elevada imprevisibilidade científica, baixas taxas de sucesso clínico, longos períodos de maturação tecnológica e intensa interação regulatória, características que dificultam a aplicação de modelos lineares de avaliação de maturidade tecnológica.

Assim, a adoção de sistemas de avaliação mais integrados, flexíveis e multidimensionais, como os utilizados por agências internacionais de fomento e pelas grandes empresas farmacêuticas, parece mais apropriada para orientar políticas públicas, programas de fomento e estratégias institucionais voltadas à inovação biomédica. Modelos capazes de incorporar simultaneamente maturidade científica, risco biológico, viabilidade regulatória, potencial terapêutico e incerteza clínica provavelmente refletem de maneira mais realista a natureza da inovação em saúde humana.

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