Estudo pré-clínico e de fase 1 revela potencial de nova molécula contra a doença de Alzheimer
AVANÇOS CIENTÍFICOS EM FOCO
Sara Tolouei, PhD; Fabiana C. V. Giusti, PhD e João B. Calixto, PhD
10/15/20262 min read
Breve introdução
A doença de Alzheimer é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva, caracterizada pelo acúmulo de placas de beta-amiloide, alterações da proteína tau e neuroinflamação. Apesar dos avanços recentes com anticorpos contra beta-amiloide, os benefícios clínicos dessas terapias ainda são limitados. Por isso, novas estratégias que atuem sobre outros mecanismos da doença são necessárias.
Uma abordagem promissora envolve o receptor TREM2, expresso principalmente na microglia, células imunológicas residentes do cérebro que participam da remoção de resíduos celulares e proteínas anormais. Alterações na atividade desse receptor estão associadas ao aumento do risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O que os pesquisadores demonstraram
No estudo, publicado na revista Science Translational Medicine, Borislav Dejanovic e colaboradores investigaram o VG-3927, uma pequena molécula ativa por via oral capaz de ativar o TREM2 e atingir o sistema nervoso central. O fármaco promove a formação de complexos entre o TREM2 e sua proteína adaptadora DAP12, estimulando vias de sinalização relacionadas à atividade microglial.
Em culturas humanas contendo neurônios, astrócitos e microglia, o VG-3927 reduziu citocinas pró-inflamatórias e marcadores de lesão neuronal, incluindo neurofilamento de cadeia leve e tau. Em camundongos com acúmulo de beta-amiloide, o composto experimental relacionado VG-3909 modificou a expressão de genes microgliais, aumentou em aproximadamente duas vezes a fagocitose de beta-amiloide e favoreceu o metabolismo cerebral da glicose. Esses efeitos dependeram da presença funcional de TREM2.
Os pesquisadores também observaram diferenças em relação a anticorpos agonistas do mesmo receptor, que apresentaram limitações no engajamento da microglia localizada próxima às placas amiloides. Como o VG-3927 atua em regiões transmembrana do receptor, essa abordagem pode contornar interferências relacionadas à forma solúvel de TREM2.
Na primeira avaliação clínica em humanos, realizada em um estudo de fase 1, randomizado e controlado por placebo, envolvendo 115 participantes, o VG-3927 apresentou tolerabilidade favorável nas doses estudadas. O composto apresentou penetração no sistema nervoso central e reduziu, de maneira dependente da dose, os níveis de TREM2 solúvel no líquido cefalorraquidiano, indicando engajamento do alvo farmacológico.
Conclusões e perspectivas
Os resultados identificam o VG-3927, também denominado SAR448851, como um candidato promissor para o tratamento da doença de Alzheimer. A ativação farmacológica do TREM2 representa uma estratégia distinta das terapias direcionadas diretamente à beta-amiloide, com potencial para melhorar a função microglial, favorecer a remoção de proteínas anormais e modular a neuroinflamação.
Entretanto, os resultados clínicos apresentados correspondem a um estudo de fase 1, cujo objetivo principal é avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e engajamento do alvo. Ainda não foi demonstrado que o composto seja capaz de retardar o declínio cognitivo ou modifique a progressão da doença em pacientes. Estudos clínicos de fases posteriores serão fundamentais para estabelecer sua eficácia, sua segurança em tratamentos prolongados e seu potencial benefício terapêutico.
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