Esperança nas mitocôndrias: edição de base promete tratar doenças incuráveis

Artigo publicado na revista Nature por Gemma Conroy discute os avanços recentes na edição do DNA mitocondrial (mtDNA), um campo que até recentemente estava fora do alcance das tecnologias baseadas em CRISPR–Cas9. Embora o CRISPR tenha revolucionado a biologia molecular e possibilitado terapias gênicas eficazes para doenças como anemia falciforme, sua aplicação às mitocôndrias permaneceu um desafio devido às barreiras que impedem a entrada de RNA e à ausência de mecanismos robustos de reparo do DNA nessa organela.

As mitocôndrias, originadas há cerca de 1,5 bilhão de anos a partir de uma simbiose entre uma célula primitiva e uma bactéria, mantêm um pequeno genoma circular composto por apenas 37 genes essenciais à produção de energia celular. Mais de 300 mutações conhecidas nesse genoma estão associadas a doenças mitocondriais graves e incuráveis, que afetam cerca de 1 em cada 5.000 pessoas e podem causar cegueira, surdez, fraqueza muscular e convulsões.

Diante das limitações do CRISPR, pesquisadores passaram a explorar alternativas como as nucleases ZFN e TALEN, capazes de cortar seletivamente as cópias defeituosas do DNA mitocondrial (mtDNA). Esse processo induz a eliminação das sequências mutadas e estimula a multiplicação das cópias saudáveis. Embora esses métodos tenham se mostrado eficazes em modelos experimentais, ainda não conseguem corrigir mutações presentes em todas as cópias do mtDNA, como ocorre na neuropatia óptica hereditária de Leber, que causa perda súbita e irreversível da visão.

Uma virada significativa ocorreu em 2018, quando foi descoberta a enzima bacteriana DddA, capaz de promover a conversão de bases C em T no DNA sem usar RNA-guia. Adaptada por David Liu e colaboradores, essa enzima foi transformada em uma ferramenta precisa de “edição de bases” mitocondrial. Em 2022, Jin-Soo Kim e equipe desenvolveram um editor complementar capaz de converter A em G, ampliando o espectro de mutações potencialmente corrigíveis — cerca de 40% das mutações patogênicas conhecidas.

Essas tecnologias já permitiram gerar modelos animais de doenças como a síndrome de Leigh e a LHON (neuropatia óptica hereditária de Leber), demonstrando correção genética e reversão parcial dos sintomas em ratos. Além de aplicações terapêuticas, os novos editores estão ajudando a desvendar processos básicos de biologia mitocondrial, como a expressão de longos RNAs policistrônicos.

Apesar dos progressos, desafios permanecem: aprimorar a precisão das edições, evitar alterações fora do alvo e desenvolver formas eficazes de entrega dos editores a tecidos de difícil acesso, como cérebro, coração e músculos. Empresas de biotecnologia, como a Primera Therapeutics e a Precision BioSciences, já investem em estratégias para transformar essas descobertas em terapias.

Embora a aplicação clínica ainda demande pelo menos uma década, os modelos experimentais e as novas ferramentas de edição representam um passo decisivo rumo à correção de mutações mitocondriais e ao tratamento de doenças hoje consideradas intratáveis.