Boas Práticas de Laboratório (BPL) em Estudos Pré-Clínicos: Fundamentos, Regulamentação e Complexidade de Execução

Origem e evolução das Boas Práticas de Laboratório

As Boas Práticas de Laboratório (BPL), conhecidas internacionalmente como Good Laboratory Practice (GLP), surgiram na década de 1970, em resposta aos graves problemas de confiabilidade e ética em estudos toxicológicos voltados ao desenvolvimento de novos medicamentos apresentados à Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Inspeções realizadas nesse período revelaram fraudes, dados incompletos e registros inconsistentes. Diante dessas constatações, a FDA publicou suas normas de GLP em 1979 (21 CFR Part 58), estabelecendo um sistema formal de controle de qualidade e de rastreabilidade para estudos não clínicos destinados ao desenvolvimento de medicamentos e vacinas. Naquela época, as inspeções realizadas em laboratórios revelaram uma série de irregularidades e deficiências nos estudos, entre as quais:

• Planejamento inadequado e falhas graves na execução dos estudos;

• Documentação insuficiente dos métodos empregados e dos resultados obtidos, incluindo casos de fraude, como a substituição de animais mortos por outros que não haviam recebido o tratamento experimental, sem o devido registro;

• Utilização indevida de dados hematológicos provenientes de outros estudos, empregados de forma incorreta como grupo controle;

• Omissão de dados referentes a observações macroscópicas (como achados de necropsia);

• Alteração dos dados brutos (raw data) com o objetivo de “ajustar os resultados” apresentados nos relatórios finais.

As práticas de fraude, as deficiências no planejamento e no desenvolvimento dos estudos pré-clínicos comprometeram a credibilidade dos resultados apresentados à FDA e demonstraram a necessidade urgente de estabelecer um sistema padronizado de controle de qualidade, capaz de assegurar a integridade, rastreabilidade e confiabilidade dos estudos não clínicos. Essa necessidade culminou na criação e regulamentação oficial das Boas Práticas de Laboratório (BPL), que se tornaram a base para a condução ética e científica dos estudos de segurança pré-clínica em todo o mundo.

Assim, as BPL são definidas como “um programa de qualidade relacionado aos processos organizacionais e às condições sob as quais os estudos de segurança não clínica, voltados para o desenvolvimento de produtos para a saúde humana e ao meio ambiente, entre outros, são planejados, conduzidos, monitorados, registrados e relatados”.

As propostas iniciais da FDA foram posteriormente adotadas pelo Conselho da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) em 1981, por meio da “Decisão Relativa à Aceitação Mútua de Dados na Avaliação de Substâncias Químicas”. O princípio da Aceitação Mútua de Dados (MAD – Mutual Acceptance of Data), recomendado pela OCDE, estabelece que “os dados gerados em testes de substâncias químicas conduzidos em um país membro da OCDE, de acordo com as diretrizes e os princípios das BPL, devem ser aceitos por outros países membros da OCDE para fins de avaliação e demais usos relacionados à proteção da saúde humana e do meio ambiente”.

Nos anos subsequentes, diversos workshops e reuniões técnicas entre os países membros da OCDE foram realizados com o objetivo de aperfeiçoar o conteúdo e a interpretação dos princípios propostos. O resultado desses encontros foi a publicação de documentos de consenso e guias técnicos destinados a orientar o desenvolvimento experimental e harmonizar os procedimentos laboratoriais entre os países.

Após quinze anos de aplicação bem-sucedida, os princípios das BPL publicados pela OCDE foram revistos e atualizados por grupos de especialistas internacionais, aprovados pelo Conselho da OCDE em 1997 e publicados em 1998. No cenário global, a adesão aos princípios das BPL tornou-se um pré-requisito essencial para a aceitação mútua dos dados gerados em estudos não clínicos, consolidando um padrão internacional de qualidade, confiabilidade e comparabilidade dos resultados científicos.

Na publicação, o Conselho da OCDE também aprovou o documento “Adesão de Países Não Membros aos Atos do Conselho Relacionados à Aceitação Mútua de Dados na Avaliação de Substâncias Químicas”, permitindo que países não membros aderissem voluntariamente aos padrões das Boas Práticas de Laboratório (BPL). Após comprovarem a implementação satisfatória dos princípios estabelecidos, esses países passam a integrar o MAD, garantindo que os estudos conduzidos em conformidade com as BPL sejam reconhecidos internacionalmente.

Para participar do sistema MAD, cada país deve estabelecer um sistema nacional de monitoramento e controle, com autoridades competentes responsáveis por inspecionar instalações de teste e compartilhar informações sobre conformidade com outros membros da OCDE. Esse intercâmbio assegura transparência e confiança mútua na qualidade dos dados gerados.

Nos países que ainda não possuem autoridade nacional reconhecida pela OCDE, estudos conduzidos pela indústria farmacêutica podem ser avaliados por inspetores estrangeiros certificados em BPL, garantindo a credibilidade dos resultados e sua aceitação internacional. Assim, o mecanismo de adesão voluntária às BPL fortalece a harmonização global das práticas laboratoriais, promove a segurança regulatória e evita a duplicação de testes, contribuindo para a proteção da saúde humana e do meio ambiente.

No contexto latino-americano, a adesão aos princípios das BPL começou a se fortalecer nas décadas de 1980 e 1990, acompanhando o movimento de harmonização internacional liderado pela OCDE. No Brasil, a implementação das BPL teve início na década de 1990, com a participação do Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (INMETRO) como a instituição líder para coordenar um programa de monitoramento inspirado nas diretrizes da OCDE. Contudo, somente com a publicação da Portaria Inmetro nº 267 de 2002, a instituição foi oficialmente designada como a Autoridade Nacional de Monitoramento, responsável por monitorar, inspecionar e avaliar a conformidade dos laboratórios com os Princípios de BPL e atuar como interlocutora brasileira junto ao sistema internacional da OCDE. Na publicação, foram estabelecidos formalmente as diretrizes de BPL no Brasil, bem como a definição do escopo de atuação e critérios de adesão voluntária de laboratórios. Desde então, o país vem consolidando sua estrutura regulatória e técnica voltada à conformidade com esses princípios. Atualmente, a aplicação das BPL é requisito essencial em estudos de segurança, como toxicologia de doses repetidas, toxicologia reprodutiva, genotoxicidade e farmacologia de segurança, realizados com a finalidade de atender aos aspectos regulatórios necessários para o registro de medicamentos, vacinas e outros produtos químicos, cosméticos e defensivos agrícolas.

Conceito e princípios fundamentais das BPL

As BPL constituem um sistema organizacional de qualidade que define as condições sob as quais os estudos não clínicos devem ser planejados, conduzidos, monitorados, registrados, relatados e arquivados. O objetivo principal é assegurar a confiabilidade, a integridade, a robustez e a rastreabilidade dos dados, garantindo que os resultados possam ser auditados e reproduzidos.

Os princípios fundamentais estabelecidos pela OCDE, FDA e EMA incluem:

• Responsabilidades claramente definidas para cada estudo: i) um Diretor de Estudo (Study Director) que preferencialmente seja um pesquisador qualificado com a responsabilidade exclusiva pelos resultados; ii) um Programa de Garantia da Qualidade (GQ) com pessoal designado e independente; iii) uma Gerência Institucional que assegure recursos e condições adequadas e iv) um indivíduo responsável pelo gerenciamento do arquivo;

• Planejamento e documentação: cada estudo deve ser regido por um plano de estudo detalhado, previamente aprovado e assinado pelo Patrocinador e pelo Diretor do Estudo, baseado em Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) e acompanhado de registros originais (dados brutos), relatórios finais e arquivamento devidamente organizados;

• Infraestrutura e equipamentos: as instalações devem garantir a total segurança, biossegurança e rastreabilidade, além de contar com equipamentos devidamente calibrados;

• Integridade e rastreabilidade dos dados: todas as etapas devem possuir trilhas de auditoria que permitam reconstruir o estudo e identificar eventuais desvios e inconsistências.

Em conjunto, esses princípios asseguram que os resultados obtidos em ambientes de pesquisa públicos ou privados possuam qualidade técnica e científica suficientes para embasar decisões regulatórias e promover a confiabilidade dos dados não clínicos gerados.

Regulamentação internacional e harmonização

FDA (Estados Unidos): Regula as BPL por meio do Title 21 CFR Part 58, exigindo que todos os estudos não clínicos utilizados em submissões de novos medicamentos (IND/NDA) sigam rigorosamente as normas de BPL.

OECD: Estabeleceu em 1997 o documento “Princípios da Boa Prática de Laboratório (OECD Principles of Good Laboratory Practice)”e o sistema de Aceitação Mútua de Dados (MAD – Mutual Acceptance of Data), que garante o reconhecimento internacional dos dados obtidos em conformidade com as BPL.

EMA (União Europeia): Adota os princípios de BPL da OCDE e integra as diretrizes do Conselho Internacional de Harmonização (ICH), como o ICH M3(R2), que define o conjunto de estudos não clínicos necessários para iniciar ensaios clínicos, além das diretrizes S7A/S7B relacionadas à farmacologia de segurança.

Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (INMETRO) no Brasil: é a autoridade nacional de monitoramento das BPL, reconhecida pela OCDE. A ANVISA e o IBAMA adotam esses princípios na avaliação de segurança de fármacos, vacinas, cosméticos, saneantes e defensivos agrícolas. Instalações de teste (i.e., laboratórios e/ou institutos de pesquisa) reconhecidos pelo INMETRO podem gerar dados aceitos internacionalmente, desde que estejam inseridos no escopo de conformidade do sistema MAD.

Critérios e exigências para estudos pré-clínicos sob BPL

Para que um estudo pré-clínico seja aceito por agências regulatórias internacionais, ele deve ser conduzido em uma Instalação de Teste que cumpra rigorosamente os seguintes requisitos:

a) Estrutura organizacional

• Gerência da Instalação de Teste (GIT): pessoa com autoridade e responsabilidade formal pela organização e bom funcionamento da unidade operacional em conformidade com os princípios das BPL. Cabe à GIT aprovar procedimentos operacionais, designar funções-chave e assegurar o comprometimento real da instituição com a qualidade;

• Diretor de Estudo (DE): principal responsável por todas as etapas do estudo, do início ao fim, garantindo o controle científico, regulatório e administrativo. Cabe a ele elaborar e aprovar o plano do estudo, supervisionar ou realizar a coleta e análise dos dados e assegurar a consistência dos relatórios e conclusões. É, portanto, o ponto central de responsabilidade e coordenação, garantindo que o estudo seja conduzido conforme os princípios das BPL e que os resultados obtidos sejam válidos e confiáveis;

• Programa de Garantia da Qualidade (GQ): responsável por assegurar que os estudos sigam os princípios das BPL. Atua de forma independente, verificando a conformidade dos procedimentos e garantindo a integridade dos dados. Sua autonomia é essencial, e nenhuma função atribuída deve comprometer suas atividades de controle e auditoria. Os membros da GQ não podem participar diretamente do desenvolvimento experimental, exceto em tarefas de monitoramento, que visam confirmar que os estudos foram conduzidos de acordo com os padrões de qualidade exigidos e que os resultados são confiáveis e rastreáveis;

• Arquivo: pessoa responsável por receber, catalogar, armazenar e garantir a integridade e a rastreabilidade de todos os documentos, registros brutos, relatórios e amostras gerados nos estudos BPL, assegurando seu acesso controlado e preservação pelo período regulamentar;

• Pessoal qualificado: toda a equipe deve ser treinada e capacitada, e será responsável pelo tratamento adequado dos dados gerados no estudo;

• Recursos e infraestrutura adequados: a direção geral do Centro/laboratório deverá fornecer condições físicas, recursos e pessoal técnico-científico suficientes para o funcionamento da GQ e condução segura dos estudos.

b) Documentação e rastreabilidade

• Protocolo de estudo detalhado, POPs vigentes, devidamente revisados e aprovados;

• Registro completo dos dados brutos, cadernos de anotação, logs eletrônicos auditáveis e relatórios assinados. Muitas organizações internacionais que realizam estudos não clínicos em BPL utilizam softwares especializados e certificados pela FDA, como o Pristima®, plataforma avançada de gerenciamento de dados pré-clínicos que oferece automação completa do ciclo de vida, suporte análise estatística e geração de relatórios, em conformidade com o 21 CFR Parte 11;

• Arquivamento seguro e acesso restrito aos registros por tempo regulamentar;

• Calibração anual e manutenção de todo o parque de equipamentos utilizados nos estudos;

• Treinamento continuado da equipe técnica/científica.

c) Controle de materiais e reagentes

• Declarar no plano de estudo e nos relatórios os dados completos relativos ao item de teste, item de referência e demais reagentes utilizados, incluindo pureza, estabilidade, número do lote e prazo de validade;

• Controle de qualidade de lotes e registros de formulação;

• Desenvolvimento de pré-formulações adequadas e confiáveis, que não causem efeitos “per se”, evitando dificuldades de interpretações dos resultados;

• É muito importante a correta avaliação da homogeneidade (check dose) das doses administradas aos animais, utilizando técnicas analíticas apropriadas conforme preconizado pelos guidelines da OCDE 407, 408, 414, 452, dentre outros.

d) Estudos mandatórios em conformidade com as BPL segundo ICH/FDA/OCDE

• Genotoxicidade (teste de Ames, micronúcleo, ensaios in vitro/in vivo);

• Toxicidade de dose repetida (28 a 90, 180 dias ou mais, em roedores e não roedores);

• Farmacologia de segurança (funções cardiovascular, respiratória e SNC);

• Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento, conforme a fase clínica pretendida.

e) Cálculo de dose segurança

Os estudos pré-clínicos de segurança devem identificar a No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) para permitir o cálculo da dose inicial segura para realizar os estudos em humanos (Human Equivalent Dose, HED), conforme orientações da FDA e da ICH M3(R2).

f) Auditorias e inspeções

• A GQ deve realizar auditorias internas regulares durante a execução dos estudos e auditar cuidadosamente os relatórios finais;

• Agências nacionais e internacionais (FDA, EMA, INMETRO) têm autoridade para inspecionar os laboratórios e revisar a documentação.

g) Padrão sanitário, bem-estar animal e comitê de ética

O elevado padrão sanitário dos animais é condição indispensável para garantir robustez, confiabilidade e a rastreabilidade dos estudos pré-clínicos. Assim é recomendado utilizar animais de alto padrão sanitário (specific pathogen free, SPF), de procedência conhecida, criados em biotérios com infraestrutura física e pessoal técnico adequados.

A ração e a maravalha devem ser rigorosamente autoclavadas e livres de impurezas ou substâncias tóxicas.

O cumprimento das normas éticas e dos princípios dos 3Rs (Replacement, Reduction, Refinement) é mandatário. O desenho experimental deve minimizar o sofrimento e o número de animais utilizados, respeitando regulamentações nacionais e internacionais levando-se em conta os guidelines internacionais para garantir a robustez estatística dos dados gerados.

Importância das BPL e perspectivas para o setor farmacêutico e acadêmico

A aplicação das BPL nos estudos pré-clínicos visando o desenvolvimento de produtos para registro e aprovação pelas agências regulatórias na saúde humana é essencial para garantir a qualidade, rastreabilidade e aceitação internacional dos dados gerados, reduzindo custos e tempo no processo de desenvolvimento de novos medicamentos e vacinas. Além disso, a conformidade com as normas BPL confere credibilidade científica aos resultados, facilitando a análise e aprovação do dossiê final do produto pelas agências regulatórias.

Para um determinado laboratório ou entidade, adotar os princípios das BPL significa alinhar-se aos padrões exigidos por agências regulatórias globais, possibilitando parcerias com a indústria e a geração de dados com potencial de aplicação farmacêutica ou biotecnológica.

Na indústria, as BPL representam uma ferramenta estratégica de gestão da qualidade, assegurando a integridade dos estudos de segurança e toxicologia e evitando reprovações ou atrasos regulatórios.

Considerações finais

A consolidação das BPL transformou profundamente o cenário dos estudos não clínicos, estabelecendo um padrão internacional de qualidade e integridade científica. Mais do que um conjunto de normas operacionais, as BPL representam uma mudança de paradigma - do empirismo experimental para uma ciência regulada por critérios de rastreabilidade, transparência e reprodutibilidade.

Desde sua origem, em resposta a falhas e fraudes nas décadas de 1960 e 1970, até sua adoção global pela OCDE e a implementação nacional pelo INMETRO, o avanço das BPL reflete um movimento de maturidade científica e regulatória. Essa estrutura tem permitido não apenas elevar a confiabilidade dos dados, mas também favorecer a cooperação internacional, reduzindo custos e evitando duplicidade de testes, em consonância com os princípios éticos de redução, substituição e refinamento no uso de animais.

Contudo, o cumprimento integral das BPL continua sendo um desafio prático e conceitual, especialmente em áreas emergentes e em processo de aprimoramentos dos processos regulatórios como por exemplo as terapias avançadas, que exigem abordagens flexíveis, metodologias inovadoras e ainda carecem de marcos regulatórios totalmente consolidados. Esse cenário evidencia que a adesão às BPL não deve ser vista como mera exigência normativa, mas como um real compromisso com a qualidade científica e a credibilidade institucional.

Assim, mais do que um requisito formal, as BPL constituem uma ferramenta estratégica de fortalecimento confiabilidade e rastreabilidade da pesquisa e da inovação. A incorporação plena de seus princípios nos estudos pré-clínicos é o caminho para que os resultados gerados no país alcancem pleno reconhecimento internacional, ampliem a competitividade da indústria nacional e contribuam de forma efetiva para o desenvolvimento de produtos seguros e eficazes destinados à saúde humana.

Excetuando algumas áreas de inovação recente em saúde humana, como as denominadas terapias avançadas (medicina regenerativa, terapia celular e terapia gênica), que desenvolvem medicamentos personalizadas com uso de tecnologias modernas disruptivas além de serem complexas, as agências internacionais reconhecem nesses casos as dificuldades no cumprimento integral das BPL e, excepcionalmente, aceitam alguns estudos pré-clínicos em formato não BPL. Nas demais especialidades médicas, é obrigatória a apresentação dos dossiês pré-clínicos em conformidade com os princípios da BPL.

A aplicação das BPL assegura qualidade, confiabilidade e reprodutibilidade dos dados, fortalecendo a credibilidade científica e regulatória. Para a indústria farmacêutica, investir em estudos pré-clínicos em conformidade com as BPL representa garantia de segurança, competitividade global e também alinhamento aos padrões internacionais de desenvolvimento de produtos para a saúde humana.

Referências:

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