Anticorpos que bloqueiam IL-33 e IL-4Rα mostram diferentes caminhos para controlar a inflamação na asma

Introdução

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias que causa falta de ar, chiado e tosse, devido ao estreitamento reversível dos brônquios. Sua origem envolve fatores genéticos, ambientais e citocinas inflamatórias como IL-4, IL-5, IL-13 e IL-33. O tratamento inclui broncodilatadores e corticosteroides inaláveis, e, nos casos mais graves, anticorpos monoclonais como dupilumab e itepekimab, que bloqueiam mediadores específicos da inflamação e permitem um controle mais eficaz da doença.

O que os pesquisadores demonstraram

Trabalho publicado na revista Science Translation Medicine, liderado por Jamie M. Orengo e colaboradores, combinou modelos pré-clínicos em camundongos humanizados e um ensaio clínico em indivíduos com asma leve sensibilizados por ácaros domésticos (HDM), para compreender os efeitos comparativos e combinados dos anticorpos monoclonais itepekimab (anti–IL-33) e dupilumab (anti–IL-4Rα) na inflamação das vias aéreas associada à asma.

Nos modelos animais, a bloqueio profilático da IL-4Rα preveniu a instalação da inflamação do tipo-2 induzida por alérgenos, enquanto o bloqueio da IL-33 foi eficaz apenas quando iniciado durante a fase inflamatória aguda, reduzindo remodelamento e eosinofilia pulmonar. Quando ambas as terapias foram iniciadas em estágios mais graves e crônicos, a combinação de itepekimab e dupilumab apresentou benefício adicional, revertendo inflamação mista, diminuindo fibrose e restaurando a expressão gênica pulmonar para um perfil próximo ao normal.

No estudo clínico, os pesquisadores avaliaram pacientes com asma leve submetidos a um teste de desafio bronquial com alérgeno HDM. Tanto dupilumab quanto itepekimab modularam biomarcadores inflamatórios distintos: dupilumab reduziu óxido nítrico exalado (FeNO) e quimiocinas TARC e eotaxina-3, enquanto itepekimab diminuiu os níveis de eosinófilos e IL-5 circulantes. Em ambos os casos, observou-se redução da expressão gênica de mediadores típicos da inflamação alérgica no escarro. A terapia combinada, porém, não apresentou vantagem clínica adicional significativa em comparação às monoterapias.

O que os pesquisadores concluíram

O trabalho demonstrou que as vias de IL-4/IL-13 e IL-33 atuam de forma complementar, porém distinta na inflamação das vias aéreas, oferecendo subsídios importantes para otimizar terapias biológicas no tratamento da asma e outras doenças respiratórias inflamatórias.