Agonismo enviesado para GRK2 em receptores adrenérgicos como estratégia terapêutica para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2

Breve introdução ao tema

A obesidade e o diabetes tipo 2 figuram entre os maiores desafios atuais da saúde pública mundial. Apesar dos avanços recentes, especialmente com o desenvolvimento de fármacos como os agonistas do receptor de GLP-1, muitos tratamentos ainda apresentam limitações relevantes, incluindo efeitos colaterais cardiovasculares, necessidade de administração por via injetável e perda indesejada de massa muscular. Nesse contexto, cresce o interesse por novas estratégias farmacológicas capazes de promover um melhor controle glicêmico e do metabolismo energético de maneira mais segura e sustentável. Uma dessas abordagens baseia-se no chamado agonismo enviesado (biased agonism) em receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que permite direcionar seletivamente vias de sinalização benéficas, evitando aquelas associadas a efeitos adversos.

Principais achados do estudo

Em um artigo publicado na revista Cell, pesquisadores europeus e australianos descreveram o desenvolvimento de uma nova classe de agonistas do receptor β2-adrenérgico (β2AR) com viés seletivo para a quinase GRK2, em detrimento da via clássica mediada por proteína Gs e AMPc. Por meio de triagem virtual, química medicinal racional e ampla caracterização farmacológica, os autores identificaram compostos capazes de estimular a captação de glicose pelo músculo esquelético de forma independente da insulina, minimizando simultaneamente os efeitos cardíacos indesejáveis típicos dos agonistas β-adrenérgicos convencionais.

Os autores demonstraram que esses agonistas enviesados ativam preferencialmente uma via molecular envolvendo a GRK2 e o complexo mTORC2, promovendo a translocação do transportador de glicose GLUT4 para a membrana celular e aumentando a utilização de glicose pelo músculo. Em modelos pré-clínicos de obesidade e diabetes, os compostos melhoraram a tolerância à glicose, reduziram a massa adiposa, aumentaram o gasto energético e preservaram ou até mesmo aumentaram a massa muscular. É importante destacar que esses efeitos ocorreram sem indução de hipertrofia cardíaca, arritmias ou lesões miocárdicas.

Além disso, o principal composto candidato (composto 15) foi avaliado em um estudo clínico de fase 1, no qual demonstrou boa biodisponibilidade oral, perfil farmacocinético favorável e excelente tolerabilidade, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com diabetes tipo 2.

Conclusões e perspectivas

O estudo demonstra de forma convincente que o agonismo enviesado do receptor β2-adrenérgico pode ser explorado para o desenvolvimento de terapias orais inovadoras para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2, com maior segurança e potencial eficácia metabólica. Ao direcionar a sinalização para a via mediada por GRK2, os autores conseguem dissociar os efeitos benéficos sobre o metabolismo da glicose dos efeitos cardiovasculares indesejáveis, superando um obstáculo histórico no uso clínico de agonistas β-adrenérgicos.